Eiwit op immuuncellen geeft license to kill

Op bepaalde immuuncellen zit een eiwit dat een license to kill kan afgeven. Dit schrijven onderzoekers van Sanquin Bloedvoorziening in het toonaangevende tijdschrift Nature Immunology. Deze ontdekking heeft implicaties voor celtherapie bij kanker.

Op bepaalde immuuncellen zit een eiwit dat een license to kill kan afgeven. Dit eiwit, Notch geheten, zorgt bij ernstige infectie voor de uitgroei van killer T-cellen, immuuncellen die met virus geïnfecteerde cellen dood maken. Bij de behandeling van kanker met celtherapie worden T-cellen uit bloed van de patiënt in het lab tot grote aantallen opgekweekt, waarna de patiënt ze terugkrijgt om de kankercellen te doden. Met meer Notch zouden deze T-cellen nog beter hun werk kunnen doen.

Directe afweer of lange termijn geheugen

Bij een infectie heeft het immuunsysteem meerdere taken. Het moet micro-organismen direct aanvallen. Daarnaast maakt het immuunsysteem ook geheugencellen aan, die het lichaam op lange termijn beschermen tegen herhaalde infecties. “Notch, een eiwit op de buitenkant van zogenoemde CD8 T-cellen, werkt als een sensor voor gevaar”, vertelt groepsleider Derk Amsen. “Bij Notch komen allerlei ontstekingssignalen samen. Wanneer er veel van die signalen zijn, zorgt Notch ervoor dat killer T-cellen worden aangemaakt. Deze immuuncellen kunnen direct toeslaan.”

Amsen, die zijn onderzoek deels op het AMC deed in samenwerking met de Erasmus Universiteit en de Amerikaanse Yale universiteit, onderzocht dit bij muizen die hij met het griepvirus infecteerde. "Hoe meer virus we toedienden, hoe meer killer T-cellen we vonden.” Maar kwam dit nu door Notch? De onderzoekers bootsten daarvoor een griepvirusinfectie na in het lab, door allerlei ontstekingseiwitten toe te voegen aan een mengsel van immuuncellen. ”We vonden dat als er meer ontstekingseiwitten in de kweek zitten, er meer killer T-cellen gevormd worden en ook meer Notch-moleculen op de cel ontstaan.”

Alarmbellen

Om uit te vinden hoe groot het belang van Notch is paste Amsen een genetische truc toe: hij maakte muizen zonder Notch. Toen hij deze muizen met griepvirus infecteerde zag hij dat deze veel minder bestand waren tegen griep. “Deze muizen maakten wel geheugencellen aan, maar de killer T-cellen die we vonden konden niet goed doden: ze maakten niet voldoende enzymen aan, de wapens waarmee ze met virus-geïnfecteerde cellen te lijf gaan. Notch op de cel is dus nodig voor de vorming van killer T-cellen. Amsen vond dat er allerlei ontstekingssignalen tegelijk nodig zijn om veel Notch op de cel te krijgen. “Dat beschermt het lichaam tegen de killer T-cellen, die ook schade aan gezond weefsel aan kunnen richten. Die wil je alleen hebben als je ze echt nodig hebt. Pas als alle alarmbellen af gaan geeft Notch een soort licence to kill wat leidt tot de aanmaak van killer T-cellen.”

Kankertherapie en vaccinatie

Notch stuurt dus de immuunreactie richting killing, en remt de vorming van immunologisch geheugen. Dat kan toegepast worden bij kankertherapie. Daarbij worden T-cellen uit het bloed van patiënten in het lab tot enorme aantallen opgekweekt. Door het kiezen van de juiste kweekconditie kan de hoeveelheid Notch op de cel worden verhoogd, waardoor deze betere killers kunnen worden en –eenmaal teruggegeven aan de patiënt- beter in staat zijn kankercellen te bestrijden. Omgekeerd kan juist meer geheugen worden opgebouwd door het toevoegen van remmers van Notch, wat kan worden toegepast bij vaccinatie. Daarbij wordt het lichaam voor lange tijd beschermd tegen ziekteverwekkers.

Publicatie: http://www.nature.com/ni/journal/vaop/ncurrent/full/ni.3027.html

Eerder geplaatst als persbericht en op: eiwit op immuuncellen geef license to kill