Award voor Sanquin-onderzoek aan kanker

Sanquin-onderzoeker Robbert Spaapen ontvangt een Bas Mulder award van Alpe d'HuZes / KWF Kankerbestrijding. Met de bijna 800.000 euro gaat hij onderzoeken of een bestaand medicijn ter behandeling van enkele stofwisselingsziekten ook ingezet kan worden als immunotherapie tegen kanker.

Immunotherapie is een veelbelovende behandeling bij vergevorderde kanker. Toch heeft meer dan de helft van de patiënten er geen baat bij. Robbert Spaapen gaat met de onderzoeksbeurs uitzoeken of een bestaand medicijn ingezet kan worden om immunotherapie te verbeteren of aan te vullen. “Dit geneesmiddel herstelt zieke cellen bij patiënten met bepaalde stofwisselingsziekten”, legt Spaapen uit. “Sinds kort weten we dat dit medicijn ook tumorcellen beïnvloedt. Het verandert de buitenkant van tumorcellen waardoor ze beter zichtbaar worden voor het afweersysteem. De huidige immunotherapieën zijn erop gericht om het afweersysteem te activeren, maar er bestaat nog geen immunotherapie die de zichtbaarheid van tumorcellen vergroot”. Verder wil Spaapen met zijn onderzoeksgroep analyseren hoe tumormateriaal afkomstig van patiënten verandert door dit medicijn: “We hopen daarmee nog meer aangrijpingspunten voor deze nieuwe vorm van immunotherapie te vinden”.

Personalized medicine

Met de Bas Mulder Award wil Spaapen vaststellen of deze vorm van immunotherapie echt bij patiënten met kanker gebruikt kan worden. “Niet alle tumoren kunnen veranderd worden met dit medicijn, dus we gaan uitzoeken welke patiënten de meeste kans hebben om op deze nieuwe vorm van immunotherapie te reageren. Zo voorkomen we onnodige behandelingen”, zegt Spaapen. In een vervolgstudie kan het medicijn daadwerkelijk op kankerpatiënten worden uitgetest. Omdat het al wordt voorgeschreven bij andere ziekten, is er al veel bekend over dosering en veiligheid. Hierdoor kan het sneller worden ingezet dan een geheel nieuw medicijn.

Bas Mulder

De Bas Mulder Award is vernoemd naar Bas Mulder, een jonge deelnemer van de jaarlijkse Alpe d'HuZes fietstocht tegen kanker. Hij overleed in 2010 op 24-jarige leeftijd aan lymfklierkanker. In deze ronde krijgen 5 onderzoekers de naar hem vernoemde geldprijs.

http://www.sanquin.nl/actueel/meer-dan-bloed/award-voor-sanquin-onderzoek-aan-kanker/

Infecties te lijf met gevangen afweercellen

De meeste afweercellen stromen met het bloed mee door het lichaam, op zoek naar ontstekingshaarden. In de longen bevinden zich echter ook plaatselijke, uiterst effectieve afweercellen. Deze vaste bewoners zijn gespecialiseerd in het uitschakelen van virussen en bacteriën die in de longen huishouden. Onderzoekers van Sanquin hebben samen met Australische collega’s opgehelderd waardoor die cellen daar blijven zitten. Dit kan helpen om in de toekomst slimmere vaccins te ontwikkelen, die sturen op de aanmaak van plaatselijke afweer. Ze publiceren dit vandaag in Science.

Voor een optimale afweer is de plaatselijke T-cel, een bepaald type afweercel, heel belangrijk. Deze cellen verblijven permanent in organen zoals de longen, en zijn pas kort geleden ontdekt. “We dachten lange tijd dat T-cellen na het uitschakelen van bijvoorbeeld een griepvirus in de longen meteen weer terug de bloedbaan in kropen”, vertelt Klaas van Gisbergen, groepsleider bij Sanquin. “Dat is waar deze afweercellen zich doorgaans bevinden, onderweg naar een volgende infectie”. Hoe komt het nou dat sommige T-cellen zich in de weefsels vestigen? Van Gisbergen en zijn groep vergeleken bloed-T-cellen met weefsel-T-cellen in een experimenteel infectiemodel. “We vonden dat T-cellen die in het weefsel achterblijven het eiwit Hobit aanmaken. Hobit schakelt een aantal processen in de cel uit, waardoor de T-cel niet meer weg kan: hij blijft gevangen in het weefsel. Dat is heel handig voor onze afweer, want de volgende keer dat het griepvirus de kop opsteekt, liggen de anti-griep T-cellen al in de longen klaar, daar waar ze het hardst nodig zijn”.

Locale bescherming

Ook in de huid, lever en darmen kwam van Gisbergen plaatselijke T-cellen tegen. In al die T-cellen wordt Hobit aangemaakt. Hobit zorgt dat ook in die organen T-cellen rond blijven hangen in het weefsel waar ze voor het eerst actief waren. Daardoor zijn ze gespecialiseerd in de afweer tegen lokale infecties. Van Gisbergen: “We hebben ontdekt dat T-cellen in de organen verder sterk van elkaar verschillen. Ze passen zich helemaal aan het omringende orgaanweefsel aan. Dat maakt ze alleen nog maar effectiever”. In de organen blijven T-cellen hun leven lang paraat. Dankzij hun geheugen zijn ze optimaal toegerust om ziekteverwekkers meteen bij binnenkomst uit te schakelen. Vaccinatie maakt ook gebruik van het geheugen van het afweersysteem. Na een vaccinatie bouwen we voor langere tijd, soms wel voor de rest van ons leven, immuniteit op. “Als het mogelijk is vaccins te ontwikkelen die sturen op aanmaak van plaatselijke T-cellen, dan kunnen deze nog betere bescherming bieden”, stelt van Gisbergen. “Dat we weten dat Hobit daarvoor belangrijk is, brengt ons weer een stapje verder bij de ontwikkeling van krachtige vaccins”.

Vidi-beurs voor Sanquin-onderzoek aan lekkende bloedvaten

Sanquin-onderzoeker Stephan Huveneers heeft een Vidi-beurs ontvangen voor onderzoek aan lekkende bloedvaten. Met de circa 800.000 euro van de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO) kan hij zijn onderzoekslijn verder uitbreiden. Vaatlekkage ligt aan de basis van hart- en vaatziektes. Deze prestigieuze subsidie biedt nieuwe perspectieven om het ontstaan van vaatziektes zoals aderverkalking te bestuderen en daarmee bij te dragen aan nieuwe behandelingsmogelijkheden.

Huveneers speurt naar eiwitten die regelen dat bloedvaten waterdicht blijven. Bloedvaten zijn aan de binnenkant bedekt met een enkele laag van cellen die sterk aan elkaar zijn gehecht en ook vastzitten aan de laag eronder. Toch is een bloedvat geen ondoordringbare buis. “Er is verkeer van allerlei voedingsstoffen en cellen van en naar de weefsels”, vertelt Huveneers. “Hele immuuncellen kruipen tussen de bloedvatcellen door, om in het onderliggende weefsel infecties op te ruimen”. Normaal gesproken is dit verkeer strak geregeld. Maar door veroudering en een opeenstapeling van ontstekingen worden bloedvaten vaak stijver, de bloedvatcellen sluiten niet meer goed aan en het bloedvat gaat lekken. Het is het begin van het ontstaan van vaatziekten, zoals hoge bloeddruk en aderverkalking.

Beeldvorming van verstijfde bloedvaten

“In de laatste jaren realiseren we ons steeds beter dat er een prominente rol is van mechanische krachten op de functie van bloedvaten. Een samenspel tussen natuurkunde en biologie dus.” Met geavanceerde microscopie bekijkt Huveneers onder andere bloedvaten die afkomstig zijn uit chirurgisch restmateriaal. “Met video-opnames brengen we de bloedvaten van binnenuit laag voor laag in beeld. Daarnaast meten we hoe stijf deze vaten zijn. We willen uitvinden welke eiwitten in de bloedvatcellen betrokken zijn bij de hechting aan elkaar en aan de onderlaag. Welke moleculen geven het startsein aan twee cellen om het contact even los te laten zodat een immuuncel kan passeren, en welke signalen zorgen weer voor de sluiting?” En welke van die biologische processen zijn gevoelig voor de verstijving van de vaatwand die optreed tijdens veroudering? De opgedane kennis kan leiden tot de ontwikkeling van nieuwe therapieën tegen hart- en vaatziekten. “Bovendien verwacht ik dat het mogelijkheden biedt voor de verbetering van transfusie van bloed-stamcellen en andere therapieën waarbij cellen de vaatwand moeten oversteken. Het onderzoek valt binnen de samenwerking tussen Universiteit van Amsterdam en Sanquin.

eerder gepubliceerd op 

http://www.sanquin.nl/actueel/bloedonderzoek/vidi-beurs-sanquin-onderzoek-lekkende-bloedvaten/

http://www.perssupport.nl/apssite/persberichten/full/2015/05/18/Vidi-beurs+voor+Sanquin-onderzoek+aan+lekkende+bloedvaten

Vers bloed niet beter dan bewaard bloed

Persbericht - Voor bloedtransfusies bij ernstig zieke patiënten is vers bloed niet beter dan langer bewaard bloed. Dat is de conclusie van de grootste internationale, gerandomiseerde studie tot nu toe uitgevoerd, waarbij vanuit Nederland zeven ziekenhuizen en Sanquin Bloedvoorziening deelnamen. De resultaten worden vandaag gepubliceerd in de New England Journal of Medicine. Al jaren is er controverse over een mogelijk voordeel van vers bloed. Uit deze studie blijkt dat verse rode bloedcellen niet tot meer overleving leiden. Het twistpunt lijkt daarmee geslecht. De uitkomst betekent dat er voor behandelaren geen reden is om per se verse rode bloedcellen te bestellen, en voor de bloedbank geen noodzaak om de houdbaarheidstermijn van bloed te verkorten.

Het in Canada geïnitieerde onderzoek werd uitgevoerd onder 2430 ernstig zieke patiënten op intensive care afdelingen die een bloedtransfusie nodig hadden. De patiënten werden verdeeld over twee gelijke groepen. De ene helft kreeg bloed dat maximaal zeven dagen daarvoor was afgenomen. Voor de andere helft werd de gebruikelijke ziekenhuispraktijk gevolgd: de oudste bloedzak werd het eerst gepakt. Gemiddeld was dit bloed 22 dagen bewaard, met een maximum van 35 dagen. Sanquin voorzag voor deze studie de ziekenhuizen twee maal per week met bloed van twee à drie dagen oud. Het onderzoek verliep dubbelblind, de afnamedatum was niet zichtbaar voor de behandelaren.

Geen verschil

“Deze studie is uitgevoerd bij een vaak oudere en veelal kwetsbare patiëntengroep, omdat we verwachtten dat een eventueel voordeel van vers bloed bij deze patiënten het best aan het licht zou komen”, legt Nardo van de Meer uit. De intensivist van het Amphia Ziekenhuis uit Breda, Oosterhout en Etten-Leur coördineerde de studie voor de zeven deelnemende Nederlandse ziekenhuizen. De patiënten werden drie maanden lang gevolgd. “Ongeveer evenveel patiënten waren nog in leven, 763 in de groep met vers bloed om 789 in de groep met langer bewaard bloed. Beide groepen liepen evenveel infecties op. Ook als we de patiënten onderverdeelden naar leeftijd, ernst of aard van de ziekte gaf vers bloed geen voordeel”.

Goed voor de bloedvoorziening

“Rode bloedcellen gaan achteruit in kwaliteit als je ze bewaart”, zegt Leo van de Watering, coördinator vanuit Sanquin. “Dat kan je met allerlei labtesten aantonen, maar of het ook kwaad kan voor de patiënt was niet duidelijk”. Eerdere studies waarin vers bloed beter uit de bus kwam waren allemaal terugkijkstudies, waarin de patiëntengroepen die met elkaar werden vergeleken achteraf bij elkaar werden gezocht. Hierbij bleek vaak een vertekend beeld te zijn ontstaan. Recente kleinere gerandomiseerde studies suggereerden echter al dat bloedtransfusies met vers bloed niet beter zijn. “Het resultaat van deze grote studie is goed nieuws voor de gezondheidszorg. De bewaartermijn van rode bloedcellen kan blijven zoals die is, in Nederland is dat maximaal 35 dagen.”  

persbericht namens Sanquin en Amphia Ziekenhuis, zie: http://www.sanquin.nl/over-sanquin/pers/persberichten/vers-bloed-niet-beter-dan-bewaard-bloed/

Eiwit op immuuncellen geeft license to kill

Op bepaalde immuuncellen zit een eiwit dat een license to kill kan afgeven. Dit schrijven onderzoekers van Sanquin Bloedvoorziening in het toonaangevende tijdschrift Nature Immunology. Deze ontdekking heeft implicaties voor celtherapie bij kanker.

Op bepaalde immuuncellen zit een eiwit dat een license to kill kan afgeven. Dit eiwit, Notch geheten, zorgt bij ernstige infectie voor de uitgroei van killer T-cellen, immuuncellen die met virus geïnfecteerde cellen dood maken. Bij de behandeling van kanker met celtherapie worden T-cellen uit bloed van de patiënt in het lab tot grote aantallen opgekweekt, waarna de patiënt ze terugkrijgt om de kankercellen te doden. Met meer Notch zouden deze T-cellen nog beter hun werk kunnen doen.

Directe afweer of lange termijn geheugen

Bij een infectie heeft het immuunsysteem meerdere taken. Het moet micro-organismen direct aanvallen. Daarnaast maakt het immuunsysteem ook geheugencellen aan, die het lichaam op lange termijn beschermen tegen herhaalde infecties. “Notch, een eiwit op de buitenkant van zogenoemde CD8 T-cellen, werkt als een sensor voor gevaar”, vertelt groepsleider Derk Amsen. “Bij Notch komen allerlei ontstekingssignalen samen. Wanneer er veel van die signalen zijn, zorgt Notch ervoor dat killer T-cellen worden aangemaakt. Deze immuuncellen kunnen direct toeslaan.”

Amsen, die zijn onderzoek deels op het AMC deed in samenwerking met de Erasmus Universiteit en de Amerikaanse Yale universiteit, onderzocht dit bij muizen die hij met het griepvirus infecteerde. "Hoe meer virus we toedienden, hoe meer killer T-cellen we vonden.” Maar kwam dit nu door Notch? De onderzoekers bootsten daarvoor een griepvirusinfectie na in het lab, door allerlei ontstekingseiwitten toe te voegen aan een mengsel van immuuncellen. ”We vonden dat als er meer ontstekingseiwitten in de kweek zitten, er meer killer T-cellen gevormd worden en ook meer Notch-moleculen op de cel ontstaan.”

Alarmbellen

Om uit te vinden hoe groot het belang van Notch is paste Amsen een genetische truc toe: hij maakte muizen zonder Notch. Toen hij deze muizen met griepvirus infecteerde zag hij dat deze veel minder bestand waren tegen griep. “Deze muizen maakten wel geheugencellen aan, maar de killer T-cellen die we vonden konden niet goed doden: ze maakten niet voldoende enzymen aan, de wapens waarmee ze met virus-geïnfecteerde cellen te lijf gaan. Notch op de cel is dus nodig voor de vorming van killer T-cellen. Amsen vond dat er allerlei ontstekingssignalen tegelijk nodig zijn om veel Notch op de cel te krijgen. “Dat beschermt het lichaam tegen de killer T-cellen, die ook schade aan gezond weefsel aan kunnen richten. Die wil je alleen hebben als je ze echt nodig hebt. Pas als alle alarmbellen af gaan geeft Notch een soort licence to kill wat leidt tot de aanmaak van killer T-cellen.”

Kankertherapie en vaccinatie

Notch stuurt dus de immuunreactie richting killing, en remt de vorming van immunologisch geheugen. Dat kan toegepast worden bij kankertherapie. Daarbij worden T-cellen uit het bloed van patiënten in het lab tot enorme aantallen opgekweekt. Door het kiezen van de juiste kweekconditie kan de hoeveelheid Notch op de cel worden verhoogd, waardoor deze betere killers kunnen worden en –eenmaal teruggegeven aan de patiënt- beter in staat zijn kankercellen te bestrijden. Omgekeerd kan juist meer geheugen worden opgebouwd door het toevoegen van remmers van Notch, wat kan worden toegepast bij vaccinatie. Daarbij wordt het lichaam voor lange tijd beschermd tegen ziekteverwekkers.

Publicatie: http://www.nature.com/ni/journal/vaop/ncurrent/full/ni.3027.html

Eerder geplaatst als persbericht en op: eiwit op immuuncellen geef license to kill 

Nieuwe mogelijkheden onderzoek hart- en vaatziekten met microscooptechniek

Onderzoekers van de afdeling Moleculaire Celbiologie van Sanquin hebben unieke microscoop-opnames van menselijke bloedvaten gemaakt. Ze brachten bloedvaten vanuit de binnenkant in beeld, dwars door de vaatwand heen. Hierdoor konden ze cellen en weefsels van het bloedvat in samenhang met elkaar onderzoeken. Deze voorstudie biedt nieuwe perspectieven om het ontstaan van hart- en vaatziekten te bestuderen en daarmee bij te dragen aan nieuwe behandelingsmogelijkheden. De wetenschappers publiceerden dit werk in een vaktijdschrift, waarbij een van de opnames de cover haalde.

Aders en slagaders

Aderverkalking, of atherosclerose, is eigenlijk een ziekte van de slagader (arteriën) dat begint met een beschadiging van de vaatwand. “Waarom zien we dit niet bij aders (venen)? Als we de verschillen tussen slagaders en aders zichtbaar kunnen maken, dan begrijpen we beter welke structuren een rol spelen bij atherosclerose,” vertelt groepsleiderStephan Huveneers. In het lab gekweekte slagader- en adercellen toonden geen uiterlijke verschillen, daarom hebben de onderzoekers intacte bloedvaten vergeleken. Ze bekeken slagaders, de bloedvaten die met grote kracht zuurstofrijk bloed vanaf het hart het lichaam in sturen, met aders, soepelere vaten waardoorheen het bloed met een lagere snelheid weer terug naar het hart stroomt.

Laserstralen

De wetenschappers prepareerden gezonde, menselijke bloedvaten uit chirurgisch restmateriaal en bekeken die met een geavanceerde microscoop, die het bloedvat met laserstralen laagje voor laagje in beeld brengt. Postdoctoraal onderzoeker Daphne van Geemen legt uit: “Stel, je wandelt de wand van een bloedvat binnen vanuit de kant waar normaal het bloed stroomt. Eerst kom je een enkele laag cellen tegen, die de vaatwand bekleedt: de endotheelcellen. De cellen zitten sterk aan elkaar gehecht, het bloedvat is waterdicht. Maar de cellen zitten ook vast aan de ondergrond, de volgende laag die we zien. Die bestaat uit verschillende soorten vezels. Elastische vezels en stugge vezels. Als laatste beland je bij verschillende lagen spiercellen, die wat slordiger gerangschikt zijn.”

Bijschrift toevoegen

De onderzoekers bekeken beide soorten bloedvaten met de microscoop en zagen in slagaders veel contactpunten tussen de endotheelcellen en de ondergrond. Die contactpunten bestaan uit grote eiwitcomplexen die dwars door de celwand heen steken. Ze verbinden dus de cellen met de ondergrond. Bij slagaders bestaat de ondergrond uit stijvere vezels dan bij aders. “Niet zo gek, als je je bedenkt met wat voor kracht er bloed doorheen stroomt”, stelt Huveneers. Aan de binnenkant van de cel zijn de contactpunten verbonden met het celskelet, dat bestaat uit flexibele, lange polymeren. De ondergrond trekt via de contactpunten aan het celskelet. “En hoe stijver de ondergrond, hoe groter de trekkracht. Bij gezonde cellen biedt het celskelet weerstand door zelf terug te trekken. Maar bij een extreem stijve ondergrond trekt het skelet te hard en ontstaat er een beetje ruimte tussen de cellen: het vat gaat lekken. Het begin van verschillende vaatziekten. Daarom wilden we ook het celskelet in beeld brengen”

Celskelet

Het skelet van slagaderlijke endotheelcellen bleek er door die grotere trekkrachten vanuit de ondergrond inderdaad anders uit te zien. “In endotheelcellen van slagaders ligt het skelet in de richting van de bloedstroom, verspreid over de hele cel, van contactpunt tot contactpunt. In aders, waar de ondergrond soepeler is, zagen we het skelet voornamelijk langs de randen van de endotheelcel. “De onderzoekers vonden diezelfde invloed van de ondergrond bij gekweekte endotheelcellen. Door te variëren met de stijfheid van de ondergrond in het kweekflesje kregen de cellen een ader- of slagader-uiterlijk.

Bij ouderdom en chronische ontsteking verliest de ondergrond zijn elasticiteit, waardoor vaatziekten ontstaan. Een kwart van de volwassen bevolking slikt daar medicijnen tegen. “In de vervolgstudie gaan we gezonde slagaders vergelijken met die uit ontstoken weefsel, waarbij we vooral de contactpunten en het celskelet nader zullen bekijken. We hopen zo meer inzicht te krijgen in het ontstaan van vaatziekten en bij te dragen aan de ontwikkeling van nieuwe behandelingsmogelijkheden,” besluit van Geemen.

Publicatie: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25012130

eerder verschenen als persbericht op

http://www.sanquin.nl/actueel/bloedonderzoek/nieuwe-mogelijkheden-onderzoek-hart-en-vaatziekten-met-microscooptechniek/

en: http://www.sanquin.nl/over-sanquin/pers/persberichten/nieuwe-mogelijkheden-onderzoek-hart-en-vaatziekten-met-microscooptechniek/